게시 및 게시 날짜 : 2019/06/28

암 억제 단백질의 자연적으로 변성 된 영역을 온라인 바카라으로하는 펩티드의 인공 설계 p53

-자연적으로 변성 된 단백질의 예상 약물 발견-

발표 사진

  • 엄청난 수의 컴퓨터 과학온라인 바카라Note 1그룹으로부터 자연적으로 변성 된 온라인 바카라 단백질 영역에 결합하여 합리적이고 빠른 약물 발견 연구를 가능하게하는 약물 후보자 펩티드 추정
  • 이 방법을 사용하여, 우리는 8x10 (8 억 x 천만)의 온라인 바카라 그룹에서 자연적으로 변성 된 영역을 갖는 암 억제 단백질 p53의 기능을 조절하는 인공 온라인 바카라를 발견했습니다


요약

Kamagata Kiyoto 부교수, Tohoku University, Advanced Industrial Science and Technology 연구소인공 지능 연구 센터Ritsumeikan University의 제약 과학 학부 제약 발견 과학과의 Kitahara Ryo 교수는 자연적으로 변성 된 단백질 영역을 대상으로 후보 온라인 바카라를 설계하는 방법을 성공적으로 개발했습니다

약물 개발은 질병 관련 단백질의 특정 형태에 결합하고 그 단백질의 기능을 억제하거나 촉진하는 소분자의 설계를 포함합니다 그러나, 상기 언급 된 방법은 특정 3 차원 구조가없는 자연적으로 변형 된 영역을 갖는 단백질에 작용하지 않았으므로 의약품의 빠른 발달이 어렵다 연구 그룹은 자연적으로 변형 된 영역의 아미노산 서열 정보 만 사용하여 컴퓨터 에서이 영역에 특이 적으로 결합하는 약물 후보 펩티드를 빠르게 설계하는 방법을 개발했다 이 방법을 사용하여, 본 발명자들은 8 x 10 (8 억 x 천만)의 펩티드 그룹으로부터 자연적으로 변성 된 영역을 갖는 암 억제 단백질 p53의 기능을 조절하는 인공 펩티드를 발견했다 이 인공 펩티드는 잠재적 인 약물 분자 일 것으로 예상된다 상기에 기초하여,이 방법은 자연적으로 변성 된 단백질 영역을 온라인 바카라으로하는 약물 발견 연구를 가속화 할 가능성이있다

이 연구의 결과는 2019 년 6 월 28 일 (Dayday Time)에 British Scientific Journal Scientific Reports (온라인 판)에 발표되었습니다 이 연구는 또한 제휴 과학 연구 프로젝트와 AIST-Tohoku University Matching Project의 지원으로 수행되었습니다



연구 배경

일반적으로 약물은 질병 관련 단백질의 특정 형태에 결합하여 기능을 억제하거나 촉진합니다 또한, 다양한 화합물을 컴퓨터상에서 단백질의 3 차원 구조에 활용하고 약물 후보를 좁히면 의약품을 효율적으로 합리적으로 개발할 수있게되었다 (도 1A) 그러나, 특정 3 차원 구조 (자연적으로 변성 된 영역)가없는 영역을 함유하는 단백질은 모든 단백질의 약 30%를 차지하며 자연적으로 변성 된 영역은 알츠하이머 병 및 암과 같은 질병에 관여한다는 것이 분명해졌습니다 특정 구조가없는 자연적으로 변형 된 영역은 지속적으로 변화하는 구조이며 특정 구조에만 결합 할 수있는 약물 후보 화합물에 강하게 결합 할 수 없다 (도 1B) 따라서, 상기 방법은 자연적으로 변형 된 단백질 영역을 온라인 바카라화하는 의약품을 개발하기가 어려워졌다

그림 1
그림 1 약물 후보 분자 탐색 A) 다양한 분자는 단백질의 3 차원 구조에 대해 도킹되고, 일치하는 형태의 분자는 약물 후보로 간주된다 b) 단백질에 특정 형태 (자연 변성)가 없으면 도킹 계산을 사용하여 검색 할 수 없습니다

연구 결과

연구 그룹은 자연적으로 변성 된 영역을 온라인 바카라으로하는 약물 발견 방법을 개발하여 특정 3 차원 구조를 갖지 않는 자연적으로 변성 된 영역에 유연하게 결합하고 단백질의 3 차원 구조를 안정화시키는 "아미노산 쌍의 결합 강도"에 초점을 맞추고있다 (도 2) 펩티드를 설계 할 때, 잔기 당 20 가지 유형의 아미노산 후보가 있으며, 후보 펩티드의 수는 엄청나므로 모든 후보 펩티드를 실험적으로 생성하고 시험하기가 어렵다 이 방법에서, 컴퓨터에서 Miyazawa와 Jernigan이 개발 한 아미노산 쌍 결합 에너지가 사용된다MJ Energy)참고 2온라인 바카라 단백질의 자연적으로 변성 된 영역에 결합하는 후보 펩티드를 빠르게 좁히는 데 사용될 수있다 (도 2) MJ 에너지는 아미노산 쌍을 쉽게 형성하는 경향을 나타내는 지표로 생각 될 수 있기 때문에, 우리는 MJ 에너지가 펩티드를 통해 가능한 한 크게 허용하는 어레이를 선택함으로써 강하게 결합하는 펩티드를 설계 할 수 있다고 생각했다

그림 2
그림 2 설계된 펩티드에 의한 자연-감염 단백질의 기능적 제어 온라인 바카라 인 자연 변성 영역의 아미노산 서열은 미야자와 및 Jernigan에 의한 아미노산 쌍 결합 에너지와 정렬되며, 펩티드 (결합 펩티드)로서 설계된다 설계된 펩티드는 단백질의 자연 변성 영역에 결합하여 단백질 기능의 제어를 허용한다

예를 들어, 20 가지 유형의 아미노산이 있으므로 2 개의 아미노산으로 구성된 20 x 20 = 400 가지 유형의 온라인 바카라가 있습니다 그러나, 13 개의 아미노산으로 구성된 온라인 바카라의 경우, 아미노산 서열의 수는 20 × 20 × ・・・・・・・ 20 = 2013≒ 82 × 1016= 약 800,000 Kyoto Street (약 8 억 x 1 억 개의 거리)는 천문학적 수입니다 (그림 3A) 우리의 방법은 온라인 바카라 아미노산에 대한 가장 높은 MJ 에너지로 아미노산을 설계하여 후보 서열의 빠른 선택을 허용합니다 (그림 3B)

그림 3
그림 3 펩티드 설계 방법 a) 자연 변성 단백질의 온라인 바카라 서열에 결합하는 후보 펩티드의 수 b) 미야자와와 제르니건에 의한 아미노산 쌍 결합 에너지 (MJ 에너지)를 사용한 결합 펩티드의 빠른 설계

이 방법을 확인하기 위해, 우리는 암 억제 단백질 p53의 자연 변성 영역에 중점을 둔 연구를 수행했습니다 먼저, 본 발명자들은 P53의 자연적으로 변형 된 영역에 강하게 결합하는 13 및 16 잔기를 갖는 후보 온라인 바카라를 생성하기로 결정했다 다음으로, 좁은 후보 온라인 바카라가 합성되었고 적정 실험, NMR 및 분자 역학 시뮬레이션은 후보 온라인 바카라 중 하나가 기본적으로 변형 된 영역에 선택적으로 결합하고 강한 결합력 (~ μM 해리 상수)을 갖는 것을 보여 주었다 (도 4A, B) 또한, 적정 실험 및 단일 분자 형광 측정은이 설계된 온라인 바카라가 P53의 DNA에 결합을 억제하고 DNA에서의 슬라이딩 운동을 억제한다는 것을 밝혀냈다 (도 4C) 상기로부터, 본 발명자들은 P53의 자연적으로 변형 된 영역에 결합하고 그 기능을 제어 할 수있는 개발 된 방법을 사용하여 합리적으로 설계 될 수 있음을 입증했다

그림 4
그림 4 펩티드 결합에 의한 p53 기능의 조절 a) 1 차 구조 (아미노산 서열)와 p53의 3 차원 구조 사이의 관계 NT, 코어, TET 및 CT는 각각 N- 말단 도메인, 코어 도메인, 사량 체 도메인 및 C- 말단 도메인을 나타낸다 결합 펩티드는 CT를 온라인 바카라 서열로 사용하여 설계되었다 b) p53의 3D 3 차원 구조 및 결합 펩티드 C) 결합 펩티드에 의한 P53의 DNA 결합의 억제 d) 펩티드 결합에 의한 DNA에서의 p53 운동의 억제

이 방법은 자연적으로 변성 된 단백질 영역을 대상으로 한 후보 온라인 바카라의 쉽게 설계 할 수 있으므로 약물 발견 연구를 가속화 할 것으로 예상됩니다

기사 정보

제목 : 서열 정보를 사용한 합리적 설계 만 본질적으로 무질서한 영역에 결합하는 온라인 바카라 만 생성
저자 : Kiyoto Kamagata1*, Eriko Mano1, Yuji Itoh1,2, Takuro Wakamoto3, Ryo Kitahara4, Saori Kanbayashi1, 히로토 타카 하시1, Agato Murata1,2및 Tomoshi Kameda5*
제휴 :1Tohoku University, Multifactoral Science Institute,2Tohoku University 과학 대학원 화학과3Ritsumeikan University 생명 과학 대학원,4Ritsumeikan University, 제약 과학 학부, 제약 발견,5AI 연구 센터, 인공 지능
잡지 : 과학 보고서
URL :wwwnaturecom/articles/s41598-019-44688-0
doi : 101038/s41598-019-44688-0



용어집

주 1) 온라인 바카라
아미노산에 연결된 중합체 사슬[참조로 돌아 가기]
참고 2) Miyazawa-Jernigan (MJ) 에너지 :
알려진 3 차원 구조를 가진 다수의 단백질이 수집되고, 이들로부터 서로 가까이있는 아미노산 쌍의 수는 계산되며, 이들의 빈도는 에너지로 표현된다 3 차원 구조 그룹에서 아미노산 쌍의 수가 클수록 아미노산 쌍의 에너지 값이 더 커집니다 다시 말해, MJ 에너지는 아미노산 쌍을 쉽게 형성하는 경향을 나타내는 지표라고 할 수 있습니다[참조로 돌아 가기]


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