A research group including Suzuki Toshiharu (a field of advanced dementia prevention and analysis) at the Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University, Saito Haruka from the doctoral program at the Graduate School of Life Sciences at the University (at the time of research), Professor Oni Yasuomi from Hamamatsu Medical University, Senior Researcher Haneda 국립 선진 산업 과학 기술 연구소 (바카라 커뮤니티)의 생물학적 과정 연구 부서의 사우리, 하마 마츠 광자 중앙 연구소의 중앙 연구소 (Kumagaya Kumiko Science Advisor)의 중앙 연구소 (Kumagaya Kumiko Science Advisor)의 Tsukada Hideo 최고 연구원은 뇌에서 분비 된 펩타이드가 "P3-Alcβ에서 발생하는 P3-ALCβ," 알츠하이머 병의 원인 인자 인 아밀로이드 β
뇌에서 약물을 활성화하려고 할 때 혈액의 약물은 BBB라는 강력한 장벽을 통과하는 것이 제한됩니다 그러나, 말초에 투여 된 바카라 규칙β는 알츠하이머 병의 마우스 모델에서 BBB에 침투하고 알츠하이머 병으로 인해 활성이 감소 된 미토콘드리아를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다 이 연구는 효과적이고 저렴한 알츠하이머 병 치료의 개발로 이어질 것으로 예상됩니다 이 연구의 결과를 바탕으로, 우리는 경피 관리를 성공적으로 공식화했으며 현재 임상 시험을 준비하고 있습니다
이 연구 결과는 2023 년 3 월 30 일 목요일에 발표 될 예정입니다
EMBO 분자 의학잡지에 게시
바카라 규칙β의 메커니즘 바카라 규칙β는 신경 메모 단백질 알케이드 인 β (ALCβ)에 의해 세포 외 분비되고, Aβ는 신경 메모 단백질 앱으로부터 절단 효소에 의해 절단된다
일본을 포함한 선진국에서는 빠른 노화로 인한 치매 환자의 증가가 사회적 문제가되었습니다 2025 년에는 65 세 이상 치매 환자의 약 7 백만 명 중 60-70%가 알츠하이머 병 (AD)을 가질 것으로 추정됩니다 AD 환자의 뇌에서, 아밀로이드 β 펩티드 (Aβ)*1세포 외 (올리고머)을 형성하여 세포 외의 분비됩니다 결국, 올리고머는 더 큰 골재가되고, 뇌에 퇴적되고, 노인성 플라크라는 AD의 병리학 적 이미지 특성이 관찰된다 유전자 돌연변이를 이용한 가족 AD의 분석은 Aβ 올리고머가 신경 시냅스를 손상시키고 신경 독성을 나타내므로 AD 발달을 유발한다는 증거를 축적했습니다 이러한 배경으로 인해, Aβ- 응집 억제제 및 Aβ를 인식하는 항체와 같은 Aβ- 표적 요법의 발달이 진행되고있다
, 그러나, 다양한 Aβ 올리고머의 복잡성은 다양한 표적 단백질 (예 : 신경 전달 물질 수용체)을 통해 신경 독성을 개발하기 위해 형성되었으며 AD 개발 및 악화의 메커니즘의 개별 차이는 효과적인 치료를 개발하기가 어렵다 현재 발달중인 치료제 중 다수는 특정 유형의 Aβ 올리고머 및 응집체에 대해 높은 결합 친화력을 나타내는 항체 약물이다 그러므로,Sporient AD*2
Hokkaido University의 그룹은 뉴런에서 특별히 발현 된 막 단백질이며, Aβ의 전구체 막 단백질 인 앱을 절단하는 효소에 의해 동일한 대사 방식으로 절단됩니다바카라 규칙β*3(P1의 그림) Aβ와는 달리, 바카라 규칙β는 두개골 신경 세포에 의해 뇌척수액으로 분비되는 비 응집 펩티드이다 연구 그룹은이 펩티드가 AD 환자의 뇌척수액에서 감소 함을 보여 주었다 이 연구에서, 뇌에서 바카라 규칙β의 기능은 마우스 태아 뇌 및 AD 마우스 모델로부터 유래 된 1 차 배양 뉴런을 사용한 실험에 의해 검증되었다
이전 연구는 Alcadein 패밀리 분자에 의해 생성 된 바카라 규칙가 Aβ의 신경 독성을 촉진하거나 억제함으로써 AD의 발달에 관여 할 수 있다고 예측했다 노화, 특히 AD는 ALCβ의 발현을 감소시켜 대사 산물 바카라 규칙β의 생성을 감소시킨다 뉴런에 대한 바카라 규칙β의 효과를 조사하기 위해, 뇌 피질 및 해마에서 1 차 배양 마우스 뉴런이 Aβ- 부상에 취약한 경우, 연령과 AD에 따라 감소합니다미토콘드리아*4의 활성을 평가하기위한 실험을 수행 하였다 결과적으로, 37 개의 아미노산의 바카라 규칙β37의 첨가는 뉴런의 대사 활성을 증가 시켰고, 미토콘드리아 생산 에너지 원인 ATP의 양을 증가시켰다 뉴런은 분열에 의해 확산되지 않기 때문에, 이들 증가 된 세포 생존 신호는 뉴런 미토콘드리아의 활성화를 반영한다
다음으로, 우리는 단편화 된 펩티드를 사용하여 바카라 규칙β의 37 개 아미노산 중에서 기능적 부위를 결정하였고, 위치 9 내지 19 (바카라 규칙β9-19)의 11 개의 아미노산이 기능적 부위임을 발견했다 본 발명자들은 37- 아미노산 펩티드 (바카라 규칙β37)와 유사한 바카라 규칙β9-19가 뉴런 미토콘드리아를 유의하게 활성화시키고 Aβ 올리고머에 의한 손상으로부터 뉴런을 보호한다는 것을 발견 하였다
또한, 연구 그룹은 바카라 규칙β가 Aβ 올리고머의 독성으로부터 뉴런 세포를 보호한다는 메커니즘을 명확히하기 위해 칼슘 이온에 초점을 맞추었다 Aβ 올리고머는 세포로 과도한 칼슘 이온 유입을 유발하는 것으로보고되어 신경 변성을 유발한다 분석은 바카라 규칙β9-19 및 바카라 규칙β37이 Aβ 올리고머에 의해 야기 된 것으로 밝혀졌다NMDA 형 글루타메이트 수용체*5의 비정상적인 활성화를 통해 과도한 칼슘 유입을 억제했습니다 이 새로운 메커니즘은 바카라 규칙β가 Aβ 독성으로부터 뉴런을 보호한다는 것을 밝혀냈다
뇌를 포함하여 중추 신경계에 작용하는 약물의 문제는 혈액 성분의 혈액 뇌 장벽 (BBB)이 혈액 성분의 중추 신경계로의 질량 전달을 제한하고, 투여 후에도 충분한 양이 작용 부위로 도달 할 수 없다는 것입니다 그러나, 바카라 규칙β9-19의 말초 투여를받은 쥐에서PET*6를 사용한 뇌 이미지 분석 뇌 미토콘드리아의 활성이 증가했음을 보여 주었고, 바카라 규칙β9-19가 중추 신경계에 도달하여 말초에 투여 될 때에도 BBB에 침투하고 기능을 발휘할 수 있음이 밝혀졌다 또한, 인간 신경 독성을 나타내는 Aβ를 생성하지 않는 야생형 마우스와 비교하여, AD 마우스 모델에서의 미토콘드리아 활성은 바카라 규칙β의 투여에 의해 야생형 수준으로 복원되었으며, 이는 바카라 규칙β가 개별 수준에서 Aβ 올리고머에 의해 야기 된 신경 독성으로부터 신경 기능을 보호한다는 것을 나타낸다 (도 1)
그림 1 바카라 규칙β의 작용 메커니즘 왼쪽 : Aβ 올리고머는 비 생리 학적으로 NMDA- 타입 글루타메이트 수용체를 활성화시키고 비정상 칼슘 유입을 유발함으로써 미토콘드리아 결핍 및 뉴런 세포 사멸을 유도한다 오른쪽 : 뇌 펩티드 바카라 규칙β는 NMDA- 타입 글루타메이트 수용체의 비정상적인 활성화를 억제하고, Aβ 올리고머에 의해 야기 된 미토콘드리아 기능의 분해를 방지하고, 뉴런을 건강한 상태로 회복시킨다 연구 그룹은 바카라 규칙β가 AD의 연령 및 진행에 따라 감소한다는 것을 확인했다
바카라 규칙β는 뇌척수액으로 분비 된 펩티드이며 뉴런 미토콘드리아 활성화 및 Aβ 손상에 대한 보호 효과가 있습니다 나이와 광고 발병에 따라 금액이 감소합니다 이 연구는 바카라 규칙β가 현재까지 개발 된 AD 처리와 다른 메커니즘을 갖는 AD에서 효과적임을 시사한다 바카라 규칙β를 사용하면 AD에 효과적인 새로운 처리가 발생할 수 있습니다 (그림 2) 저자의 연구팀은 현재 미세 분만 장치 인 Passport Technology와 협력하고 있습니다 (여권 시스템, 아래 [관련 보도 자료] 아래 참조)*7를 사용하여 바카라 규칙β9-19의 경피 흡수 제제 인 ALC919를 개발하고 있으며 향후 임상 시험을 수행 할 계획입니다
그림 2 바카라 규칙β를 AD 처리로 사용합니다 초기 AD 환자에서 바카라 규칙β의 감소가 관찰된다 중요한 기억 장애가 발생한시기부터 바카라 규칙β (경피 흡수기 이름 ALC919)의 투여는 AD의 진행을 늦추고인지 기능 장애를 억제하는 효과를 가질 것으로 예상 될 수있다
이 연구는 AMED Bridge 전략적 촉진 프로그램 (Amed Bridge 전략적 촉진 프로그램 (뇌 전환 경피 흡수 펩티드를 사용한 알츠하이머 질병 치료 약물의 전임상 시험)과 Amed Dementia Research and Development Project (비일질 단백질 뇌 영상을 사용한 초기 치과 의사)의 지원으로 수행되었습니다 Hokkaido University의 Advanced Dementia Prevention and Analysis Field는 Japan Medical Leaf가 지원하는 기부 분야입니다
Hokkaido University/Passport Technology 공동 보도 자료 "여권 기술 및 Hokkaido University는 Alzheimer의 질병 치료 약물에 대한 공동 연구 프로젝트를 시작합니다
게시 날짜 : 2019 년 10 월 8 일
URL :https : //wwwhokudaiacjp/news/191008_prpdf [pdf : 560kb]
종이 이름 : 뇌 바카라 규칙β 펩티드는 알츠하이머의 아밀로이드 β- 펩티드 (뇌 유래 바카라 규칙β 펩티드가 알츠 하일러 병의 아밀로이드 β 펩티드에 의해 손상된 뉴런의 생존 활성을 복원한다)에 의해 손상된 뉴런 생존력을 회복시킨다
저자 이름 : Saori Hata*1,3, Haruka Saito*2, Takeharu Kakiuchi4, Dai Fukumoto4, Shigeyuki Yamamoto4, Kensaku Kasuga5, Ayano Kimura2, Koichi Moteki2, Ruriko Abe1, Shungo Adachi3, Shoich Kinoshita2, Kumiko Yoshizawa-Kumagaye6, Hideki Nishio6, Takashi Saito7,8, Takaomi C Saido7, Tohru Yamamoto9, Masaki Nishimura10, Hidenori Taru1, Yuriko Sobu1, Hiroyuki Ohba4, Shingo Nishiyama4, Norihiro Harada4, Hideo Tsukada4, Takeshi Ikeuchi5, Yasuomi youchi♯11및 Toshiharu Suzuki♯1(*코인드 저자,1Hokkaido University 제약 과학 대학원,2Hokkaido University 생명 과학 대학원,3고대 산업 과학 기술 연구소,4Hamamatsu Photonics Co, Ltd Central Research Institute,5, Niigata University Brain Research Institute,6Peptide Research Institute, Inc,7Riken Brain Science Research Center,8Nagoya City University 대학원 의과 대학,9Kagawa University School of Medicine,10시가 의료 과학 대학교 의료 과학 연구 센터,11Hamamatsu 의과 대학 조명 의학 교육 및 연구 센터,♯공동 책임있는 저자)
잡지 이름EMBO 분자 의학(유럽 분자 생물학기구의 과학 저널)
doi 1015252/emmm202217052
게시 날짜 : 2023 년 3 월 30 일 목요일 (온라인 게시)