Watanabe Motoki의 연구팀, 바카라 커뮤니티 목표 예방 의학 강사, 의과 대학 대학원 의과 대학의 의과 대학, Kansai 의과 대학, Cancer Center의 Park Masagen Center 조교수, Kameda Michihito, 선임 연구원 인 Kamed Screenter Instit MEK 억제제에 대한 저항성 카니즘을 밝히는 것은 "이 주제에 대한 논문은 과학 저널"PNAS NEXUS'에 게시되었음을 알려 드리고자합니다 2022 년 5 월 16 일 (현지 시간)
8582_8950
MEK 억제제(1) 우리는 RPS5가 트라 메티 닙의 세포 사멸 저항에 관여하고 그 메커니즘을 밝혀 냈다는 것을 발견했다 이 결과를 조기에 실질적으로 사용하기 위해, 우리는 RPS5 단백질에 결합하는 가능한 약물 바카라 커뮤니티를 탐색하기 위해 슈퍼 컴퓨터 (슈퍼 컴퓨터라고 함)를 사용하여 컴퓨터 시뮬레이션을 수행함으로써 RPS5 단백질에 결합하는 후보 약물 바카라 커뮤니티를 조사했다 우리는 이미 항염증제 진통제 및 항 혈소판 약물로 널리 사용되는 아스피린은 이미 암 치료 약물 일 것으로 예상되며, RPS5에 강하게 결합 할 것으로 예상되며, 트라 메티 닙과 함께 사용될 때 세포 사멸을 효과적으로 유도한다는 것을 발견했습니다 이 연구에는 있습니다
'Trametinib의 세포 사멸 저항의 메커니즘, RPS5'| 공개되었습니다
암에 효과적인 자연 유래 화합물에 결합하는 단백질의 식별 및 구조적 분석에 기초한 새로운 약물 발견 기초 '의 개발로 이어질 것으로 예상됩니다
1 연구 분야의 배경
최근 몇 년 동안 암에 대한 포괄적 인 유전자 분석 기술이 개발되었으며 암을 유발하는 유전 적 이상이 서로 발견되었습니다 다른 한편으로, 단백질의 양과 품질의 이상이 이러한 특정 유전 적 이상에 의해 직접 발생하지 않고 암 세포 내에 축적된다는 것이 분명해졌다 이 문제와 관련하여 우리는 가지고 있습니다Chemoproteomics(2)를 사용하여, 우리는 암 성장을 강하게 억제하고 암 세포 내에서 결합하는 천연 식물 유래 성분에 의한 종양 억제에 중요한 다양한 단백질을 이전에 확인했다 그러나 이러한 천연 제품을 암 치료 및 예방을위한 의약품으로 사용하기가 어려웠다는 문제가있었습니다
2 연구 내용 및 결과의 주요 지점
이번에는 화학 예술에 슈퍼 컴퓨터를 사용했습니다컴퓨터 시뮬레이션"(3)에 기초한 단백질 컴파운드 결합 강도 예측을 결합함으로써, 우리는 트라 메티 닙의 효과를 크게 향상시키는 약물을 탐색했다 (도 1)
참고 1 : 사진은 Bruker가 만든 Autoflex 질량 분석기이며, 이번에는 분석에 사용되었습니다
(이미지는 교토의 중앙 실험실에서 실제 분석을 보여줍니다
참고 2 : 사진은 차세대 시퀀서 Novaseq 6000 시퀀싱 시스템을 보여줍니다 이번에는 분석에 사용되었습니다
(이미지는https : //jpilluminacom/systems/sequencing-platforms/novaseqhtml)
참고 3 : 사진은 이번에 분석에 사용되는 대규모 슈퍼 컴퓨터 AI 클라우드 컴퓨팅 시스템 (ABCI)입니다
(국립 선진 산업 과학 기술 연구소에서 제공 한 이미지)
그림 1이 연구의 요약
바카라 커뮤니티 표적화 약물의 감수성 강화제를 발견하고 바카라 커뮤니티 메커니즘을 명확하게하기 위해 암을 억제하는 자연 식물 성분의 목표를 식별하기위한 학제 간 횡단면 연구
<결과 1> 등나무 및 참깨 성분의 결합 단백질RPS5암 억압제 유전자p53Mek억제제 Trametinib의 세포 사멸 저항에 관여
우리는 이전에 Shiso와 Herbs 및 참깨에서 발견 된 Perylyl 알코올에 암-억제 특성이 있다고보고했습니다 따라서, 우리는 이제 RPS5 (RPS5)를 두 화합물 (RPS5)에 공통적 인 결합 단백질로 확인 하였다 (도 2) RPS5는 일반적으로 mRNA로부터 단백질을 번역하는 리보솜이라고 불리는 복합체에 존재하는 단백질이지만, 공개 데이터베이스를 사용한 분석에 따르면 결장 및 폐암의 예후가 좋지 않은 것으로 나타났습니다 (그림 3) 또한, 우리는 RPS5 발현을 억제하면 트라 메티 닙에 의해 야기 된 세포 사멸을 유도하고 암 세포의 증식을 강력하게 억제한다는 것을 발견했다 (도 4) 또한, 차세대 시퀀서를 사용한 포괄적 인 유전자 발현 분석 (RNA-Seq)은 RPS5 발현을 억제하는 것이 가장 중요한 암 억제 유전자 중 하나로 간주되는 p53의 발현을 유도한다는 것을 밝혀냈다 (도 5) 상기 실험 결과는 페릴 릴 알코올 및 세사 미놀 인 결합 단백질 RPS5가 p53의 발현을 억제함으로써 세포 사멸의 유도를 억제 할 수 있음을 시사한다
그림 2 : RPS5에 결합하는 자연 식물 유래 성분 암을 억제하는 암 억제 자연 식물 유래 성분
왼쪽 : Perylyl 알코올 (화살표) 및 RPS5
오른쪽 : Sesaminol (화살표) 및 RPS5
그림 3 RPS5의 높은 발현은 폐암에서 예후가 열악한 것과 관련이 있습니다
그림 4 : RPS5의 녹다운 (발현 억제)은 트라 메티 닙이 폐암 세포에서 세포 사멸을 유도하게합니다
그림 5 : RPS5의 녹다운에 의해 증가 된 P53 관련 유전자 그룹 (P53 관련 유전자는 정사각형)
<결과 2> 슈퍼 컴퓨터 사용RPS5아스피린은 결합 물질에 대해 스크리닝됩니다RPS5트라 메티 닙과 함께 사용될 때 강한 세포 사멸을 유도합니다
다음으로, 우리는 기존 의약품 중 Perylyl Alcohol 및 Sesaminol과 같은 RPS5에 결합하는 물질을 탐색하기로 결정했습니다 슈퍼 컴퓨터 (3 장)를 사용하여 "RPS5에 취약한 물질"열역학적 물질을 선별했을 때, 우리는 항염증제 진통제로 유명한 아스피린을 발견했으며 암 치료 및 예방 약물 일 것으로 예상되며, 선택된 765 개 약물 중 11 위에 올랐다 또한, 슈퍼 컴퓨터를 사용한 컴퓨터 시뮬레이션은 아스피린이 이온 상호 작용으로 인해 RPS5에 안정적으로 결합한다는 것을 보여 주었고 (도 6), 실제로 트라 메티 닙과 아스피린의 조합은 암 세포에서 세포 사멸을 유도하여 증식의 강한 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다 (도 7)
그림 6 RPS5에 안정적으로 결합하는 아스피린 (아스피린은 중심의 녹색과 빨간색 물질)
그림 7 : 트라 메티 닙과 아스피린의 결합 효과
3 미래의 발전과 사회에 대한 호소
이번에는 아스피린을 RPS5에 강하게 결합하는 약물, 트라 메티 닙의 세포 사멸 유도를위한 병목 현상 인 단백질, RPS5에 강하게 결합하고 트라 메티 닙에서 세포 사멸을 유도하는 데 도움이되는 약물로서 아스피린을 강하게 결합하는 약물로 성공적으로 발견했습니다 이 새로운 암 약물 발견 전략은 다양한 암에 완전히 적용 할 수 있으며, 우리는 대규모 화합물 라이브러리를 사용하여 약물 후보자 바카라 커뮤니티를 검색하여 미래에 진정으로 생존 가능한 암 의약품과 선제 의약품을 실현함으로써 임상 시험으로 이어질 차세대 암 약물 발견 플랫폼을 구축하기를 희망합니다
이 연구는 다음 연구 기금의 지원으로 수행되었습니다
Kyoto 예방 의학 센터 암 연구 보조금 (30-049)
과학 촉진을위한 일본 사회, Kagaku Grant Fundamental Foundation (A) (19H01079)
과학 촉진을위한 일본 사회, Kagaku Grant Fundamental Foundation (C) (22K10489)
일본 의료 연구 개발 기관 (AMED) 혁신적인 암 의료 실용 응용 연구 프로젝트 (J212001039)